Nuestro famoso cuarteto habitante de las alcantarillas está en busca de un nuevo hogar. En el camino se encuentra otra vez con el Clan del Pie y su lider Destructor. Con la ayuda de Abril O´Neil, el profesor Jordan Perry y Keno, el repartidor de pizza, las Tortugas Ninja se las arreglan para impedir que Destructor libere la fórmula mutante Mutágeno y las monstruosas criaturas que crea (Toka y Razhar) sobre los ciudadanos de Nueva York.

The turtles find out where the Ooze, the substance which made them mutate, came from. Unfortunately Shredder learns about it too, and uses it to enhance himself. So the turtles have to prove again who's the better ninja fighter.