Han pasado dos años desde que el tranquilo Peter Parker (Tobey Maguire) dejó a su amor de toda la vida, Mary Jane Watson (Kirsten Dunst) y decidió seguir el camino de la res-ponsabilidad como Spider-Man. Peter debe afrontar nuevos desafíos mientras lucha contra “el don y la maldi-ción” de sus poderes equilibrando sus identidades duales como el escurridizo superhéroe Spider-Man y la vida como estudiante uni-versitario. Las relaciones con las personas que más aprecia están ahora en peligro de ser descubiertas con la aparición del poderoso villano de múltiples tentáculos Doctor Octopus, “Doc Ock” (Alfred Molina). Su atracción de siempre por Mary Jane se hace incluso más fuerte mientras lucha contra el impulso de abandonar su vida secreta y declarar su amor. Mientras tanto, Mary ha seguido con su vida. Se ha embarcado en su carrera de actriz y tiene un nuevo hombre en su vida. La relación de Peter con su mejor amigo Harry Osborn (James Franco) se ha ensombrecido por la creciente ven-ganza de Harry contra Spider-Man, al que considera responsable de la muerte de su padre. La vida de Peter se convierte en aún más complicada cuando ha de enfrentarse con su poderoso nuevo ene-migo, el Dr. Otto Octavius (Molina). Peter debe aprender ahora a aceptar su destino y a utilizar todos sus talentos como superhéroe para detener a este loco diabólico de ocho brazos.

Peter Parker is an unhappy man: after two years of fighting crime as Spider-Man, his life has begun to fall apart. The girl he loves is engaged to someone else, his grades are slipping, he cannot keep any of his jobs, and on top of it, the newspaper Daily Bugle is attacking him viciously, claiming that Spider-Man is a criminal. He reaches the breaking point and gives up the crime fighter's life, once and for all. But after a failed fusion experiment, eccentric and obsessive scientist Dr. Otto Octavius is transformed into super villain Doctor Octopus, Doc Ock for short, having four long tentacles as extra hands. Peter guesses it might just be time for Spider-Man to return, but would he act upon it?